坎地沙坦 Candesartan

【修订日期】

核准日期：2009年11月17日

修改日期：2011年10月17日

【药品名称】

通用名称：坎地沙坦酯片

商品名称：欣欣

【主要成份】

本品主要成份为坎地沙坦酯。

【性 状】

本品为白色片。

【适应症】

用于治疗原发性高血压，本品可单独使用，也可与其它抗高血压药物联用。

【规格型号】

4mg/片

【用法用量】

口服，成人1日1次，1次4～8mg，必要时可增加剂量至12mg。

【不良反应】

1、严重的不良反应（发生率不明）

①.血管性水肿：有时出现面部、口唇、舌、咽、喉头等水肿为症状的血管性水肿，应进行仔细的观察，见到异常时，停止用药，并进行适当处理。

②.晕厥和失去意识：过度的降压可能引起晕厥和暂时性失去意识。在这种情况下，应停止服药，并进行适当处理。特别是正进行血液透析的患者、严格进行限盐疗法的患者、最近开始服用利尿药的患者，可能会出现血压的迅速降低。因此，这些患者使用本药治疗应从较低的剂量开始服用。如有必要增加剂量，应密切观察患者情况，缓慢进行。

③.急性肾功能衰竭：可能会出现急性肾功能衰竭，应密切观察患者情况。如发现异常，应停止服药，并进行适当处理。

④.高血钾患者：鉴于可能会出现高血钾，应密切观察患者情况。如发现异常，应停止服药，并进行适当处理。

⑤.肝功能恶化或黄疸：鉴于可能会出现AST(GOT)、ALT(GPT0，γ-GTP等值升高的肝功能障碍或黄疸，应密切观察患者情况。如发现异常，应停止服药，并进行适当处理。

⑥.粒细胞缺乏症：可能会出现粒细胞缺乏症，应密切观察患者情况。如发现异常，应停止服药，并进行适当处理。

⑦.横纹肌溶解：可能会出现如表现为肌痛、虚弱、CK增加、血中和尿中的肌球蛋白。如出现上述情况，应停止服药，并进行适当处理。

⑧.间质性肺炎：可能会出现伴有发热、咳嗽、呼吸困难、胸部X-线检查异常等表现的间质性肺炎。如出现上述情况，应停止服药，并进行适当处理，如用肾上腺皮质激素治疗。

2、其他的不良作用小于5%

①.过敏：皮疹、湿疹、荨麻疹、瘙痒、光过敏。（注1）

②.循环系统：头晕（注2）、蹒跚（注2）、站超时头晕（注2）、心悸、发热、心脏前期收缩、心房颤动。罕见的不良反应有：心绞痛、心肌梗死。

③.神经系统：头痛、头重、失眠、嗜睡、舌部麻木、肢体麻木。

④.消化系统：恶心、呕吐、食欲不振、胃部不适、剑下疼痛、腹泻、口腔炎、味觉异常。

⑤.肝脏：GOT、DPT、ALP、LDH升高。

⑥.血液：贫血、白细胞减少、白细胞增多、嗜酸性粒细胞增多、血小板计数降低。

⑦.肾脏：BUN、肌酐升高、蛋白尿、血尿。

⑧.其它：倦怠、乏力、鼻出血、尿频、水肿、咳嗽、钾、总胆固醇、CKP、CPR、尿酸升高，血清总蛋白减少、低钠血症。

注（1）：在这种情况下应停止服用。

注（2）：在这种情况下应减量或停药，进行适当处理。

【禁 忌】

（1）对本制剂的成分有过敏史的患者。

（2） 妊娠或可能妊娠的妇女(参照【孕妇及哺乳期妇女用药】项)。

（3） 严重肝、肾功能不全或胆汁淤滞患者。

【注意事项】

1． 慎重用药(对下列患者应慎重用药)

(1) 有双侧或单侧肾动脉狭窄的患者(见2.重要的基本注意事项)。

(2) 有高血钾的患者(见2.重要的基本注意事项)。

(3) 有肝功能障碍的患者(有可能使肝功能恶化)。并且，据推测活性代谢物坎地沙坦的清除率降低，因此应从小剂量开始服用，慎重用药。

(4) 有严重肾功能障碍的患者(由于过度降压，有可能使肾功能恶化，因此1日1次，从2mg开始服用，慎重用药)。

(5) 有药物过敏史的患者。

(6) 老年患者(参照【老年患者用药】项)。

(7) 肾移植：对于近期做过肾脏移植手术的病人，尚未有本品用药经验。

(8) 大动脉和左室房瓣狭窄（阻塞性心肌肥大症）：使用其他血管扩张剂的患者，患者血液动力学相关的大动脉或左房室瓣狭窄或阻塞性心肌肥大症的病人特别慎用。

(9) 轻、中度肾上腺皮质激素过多症：轻、中度肾上腺皮质激素过多患者，对于抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统起作用的降压药物通常没有反应，因此不主张服用本品。

2． 重要的基本注意事项

(1) 有双侧或单侧肾动脉狭窄的患者，服用肾素-血管紧张素-醛固酮系统药物时，由于肾血流和滤过压的降低可能会使肾功能危险性增加，除非被认为治疗必需，应尽量避免服用本药。

(2) 由于可能加重高血钾，除非被认为治疗必需，有高血钾的患者，尽量避免服用本药。另外，有肾功能障碍和不可控制的糖尿病，由于这些患者易发展为高血钾，应密切注意血钾水平。

(3) 由于服用本制剂，有时会引起血压急剧下降，特别对下列患者服用时，应从小剂量开始，增加剂量时，应仔细观察患者的状况，缓慢进行。 a. 进行血液透析的患者。 b. 严格进行限盐疗法的患者。 c. 服用利尿降压药的患者(特别是最近开始服用利尿降压药的患者)。

(4) 因降压作用，有时出现头晕、蹒跚，故进行高空作业、驾驶车辆等操纵时应注意。

(5) 手术前24小时最好停止服用。（由于对肾素-血管紧张素系统的抑制作用，服用血管紧张素受体拮抗剂的患者，在麻醉及手术时，会产生血压急剧下降。）

(6) 药物交付时：PTP包装的药物应从PTP薄板中取出后服用(有报道因误服PTP薄板坚硬的锐角刺入食道粘膜，进而发生穿孔，并发纵隔炎等严重的合并症)。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

在围产期及哺乳期大白鼠灌胃给予本制剂后，可看到10mg/Kg/日以上给药组，新生仔肾盂积水的发生增多，另外也有报道，在妊娠中期和晚期，给予血管紧张素转换酶抑制剂的高血压患者，出现羊水过少症，胎儿、新生儿死亡，新生儿低血压，肾衰，高钾血症，头颅发肓不良，以及可能由于羊水过少，引起四肢挛缩，颅面畸形等。孕妇或有妊娠可能的妇女禁用本药。在灌胃给予围产期以及哺乳期大白鼠本制剂后，10mg/Kg/日以上给药组，可看到新生仔肾盂积水的发生增多。

另外仅在大白鼠妊娠末期或哺乳期给予本制剂时，在300mg/Kg/日给药组，新生仔肾盂积水增多。哺乳期妇女避免用药，必须服药时，应停止哺乳。

【儿童用药】

对儿童用药的安全性尚未确定。

【老年患者用药】

一般认为对老年人不应过度地降压(有可能引起脑梗塞等)。应在观察患者的状态下慎重服用。对于肝、肾功能正常的老年人起始剂量为4mg，用于肾功能或肝功能不全患者时建议起始剂量为2mg，剂量需根据病情而增加。

【药物相互作用】

与螺内酯、氨苯蝶啶等保钾利尿药，补钾药合用时，本制剂可抑制肾上腺皮质激素醛固酮（醛固酮有促进钾排泄的作用）的分泌，从而抑制钾的排泄，而导致血钾浓度升高。

与呋塞米、三氯噻嗪等利尿降压药和其他降压药使用，与本制剂产生协同作用，可能增强降压作用。接受利尿降压药或其他降压药治疗的患者，应从小剂量开始服用本品，密切观察血压反应。

在健康受试者口服避孕药情形下，无明显相互作用。

本品不通过P450肝药酶体系代谢，并对P450代谢无影响。与能被P450代谢的或影响P450代谢功能的药物无明显相互作用。

与格列本脲、尼莫地平、地高辛、华法令等药品无明显相互作用。

【药物过量】

症状：

基于药理学角度考虑，药物过量的主要表现可能为症状性低血压和头晕。据个例报道，服用剂量达672mg的坎地沙坦酯，患者能正常康复。

处理：

如果发生症状性低血压，应进行对症治疗和监控生命体征。患者应仰卧同时抬高双腿。若效果不显著，应输液（如等渗盐水）以增加血浆容量。若以上方法效果均不显著，可以服用拟交感神经药。坎地沙坦不能通过血液透析清除。

【临床试验】

以天津武田药品有限公司生产的坎地沙坦酯片为参比制剂，本药品为受试制剂。研究对象：把20名男性健康志愿受试者随机分成两组。给药方法：在禁食12小时后分别空腹口服8mg坎地沙坦酯片，一组受试者先服用受试制剂，后服用参比制剂，另一组受试者先服用参比制剂，后服用受试制剂。两种服药方式间隔两周。主要观察指标：测定血药浓度，计算药代参数并对生物等效性进行评价。临床试验结果：本品与天津武田药品有限公司生产的坎地沙坦酯片在吸收程度方面生物等效。20名受试者均未发生不良反应。

【药理毒理】

药理学研究：坎地沙坦酯在体内迅速被水解成活性代谢物坎地沙坦。坎地沙坦为血管紧张素II AT1受体拮抗剂，通过与血管平滑肌AT1受体结合而拮抗血管紧张素II的血管收缩作用，从而降低末梢血管阻力。另有认为：坎地沙坦可通过抑制肾上腺分泌醛固酮而发挥一定的降压作用。坎地沙坦不抑制激肽酶II，不影响缓激肽降解。

在高血压患者进行的试验显示：患者多次服用本品可致血浆肾素活性、血管紧张素Ⅰ浓度及血管紧张素Ⅱ浓度升高；本品2～8mg每日1次连续用药，可使收缩压、舒张压下降，左室心肌重量、末梢血管阻力减少，而对心排出量、射血分数、肾血管阻力、肾血流量、肾小球滤过率无明显影响；对有脑血管障碍的原发性高血压患者，对脑血流量无影响。

毒理学研究：

小鼠、大鼠和犬一次口服坎地沙坦酯2000mg/kg，均无死亡。NIH小鼠口服本品最大耐受量高达6750mg/kg，大鼠长期(26周)口服本品的无毒剂量为10mg/kg.d，彼格犬长期口服本品的无毒剂量为20mg/kg.d。

致突变、致癌、生殖损害的试验证明：坎地沙坦酯分别经微生物诱变、染色体畸变、哺乳动物细胞DNA基因突变试验证明本品无致突变作用。大鼠和小鼠分别给予本品300和1000mg/kg.d连续2年(104周)均未见有致癌作用(此剂量分别为每日推荐人用最大剂量32mg/d的7倍和70倍)。雌性和雄性大鼠口服本品300mg/kg.d(为每日推荐人用最大剂量的83倍)，对其生育力和生殖力无影响。生殖和胚胎毒性试验显示：给怀孕后期及其哺乳大鼠口服10mg/kg.d本品使子代存活数减少，肾盂积水发生率上升(为推荐人用最大剂量的2.8倍)。孕兔口服本品3mg/kg.d(约为推荐人用最大剂量的1.7倍)，产生母体毒性(体重减轻或死亡)，但对存活母体胎儿的存活率、体重、外形、内脏及骨骼发育无不利影响。给怀孕小鼠口服本品直到1000mg/kg.d(约为推荐人用最大剂量的138倍)未见母体毒性和对胎儿发育不良影响。

【药代动力学】

坎地沙坦酯为坎地沙坦的前体药，在经胃肠道吸收期间即迅速、完全地水解为坎地沙坦，坎地沙坦的绝对生物利用度约为15%，血浆坎地沙坦浓度的达峰时间为3-4小时。坎地沙坦与血浆蛋白的结合率大于99%，表观分布容积为0.13L/kg。大鼠试验证明，坎地沙坦极少通过血脑屏障，但可透过胎盘屏障并分布至胎儿。

坎地沙坦主要以原形经尿、粪排泄，极少部分在肝脏经O-去乙基化反应生成无活性代谢产物。坎地沙坦的排泄半衰期约为9小时。高血压患者口服本品2-l6mg/天，连续用药4周，坎地沙坦的血浆清除率为14.07L/h，终末消除半衰期为9-13小时。有资料显示，坎地沙坦的总清除率为0.37ml/min*Kg，肾清除率为0.19 ml/min*Kg;口服14C标记的坎地沙坦酯后，尿、粪中分别回收33%、67%的放射活性物。

特殊人群：老年人和不同性别：本品对65岁或以上的老年人，男女不同性别的药代动力学参数测定显示，在等剂量时，老年组血药浓度高于青年组，男女无明显差别。

肝、肾功能不全者：对于有严重肝、肾功能不全的病人，有必要调整起始剂量。

【贮藏】

密封保存。

【包装】

聚氯乙烯固体药用硬片和药用铝箔，外套聚酯/铝/聚乙烯药用复合膜，7片/板x1板/盒,7片/板x2板/盒,7片/板x3板/盒,7片/板X4板/盒。

【有效期】

24个月。

【执行标准】

《中国药典》2020年版二部及国家药品监督管理局标准YBH06882019

【批准文号】

国药准字H20143260

【生产企业】

天地恒一制药股份有限公司